Nascido em Roma, sempre foi conhecido entre sua família como Nino, diminutivo de Geovanino. Alguns de seus parentes foram artistas, e hoje é considerado um artista muito conhecido, porém, pouco se sabe sobre sua vida pessoal. Foi um homem timido, retraído, e que não deixou diários ou jornais, e suspeita-se de que deliberadamente "cobriu" seus passos.

Waterhouse associou-se à Royal Academy of Art em 1885, e foi membro reconhecido em 1895. Em 1883 casou-se com Esther Kenworthy em Ealing, oeste de Londres. Não tiveram filhos. Durante os primeiros anos de casados viveram em uma colônia de artes em Primhose Hill. Em 1900 Waterhouse e sua esposa mudaram-se para St John's Wood, evidenciando sua prosperidade e a necessidade de fazer parte da comunidade artística londrina. Dividiu com vários a fascinação que tinha pela antiguidade e mitologia.

Pouco mudou seu estilo, mas refinou-o através dos tempos, podendo ser percebível através de suas lindas donzelas que retratam magnificamente a realidade do sangue e da carne com perfeitos tons de pele.

Retratou um grande número de mulheres, muitas das quais pertenciam a família Hendersom, de lordes de Faringdom. Muitas de suas pínturas estavam em poder desta família, mas os problemas que tiveram, em muitos casos, os forçaram a vendê-los por seu real valor, e o arquivamento de sua obra então foi possível.